Transcript: BOSTON study design and results
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María Victoria Mateos, MD, PhD
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So I would like to introduce a mechanism of action in this setting, patients with relapsed refractory myeloma after at least one prior line of therapy. And this mechanism of action is the inhibition of XPO1 throughout the drug selinexor. You know that myeloma cells do present an overexpression of XPO1, and XPO1, what it is, to regulate the traffic of tumor suppressor proteins between the nucleus and the cytoplasm. This means that if we inhibit XP01, we are going to induce an accumulation of all these tumor suppressor proteins into the nucleus. And this will result into high stress for the plasma cell, resulting into the apoptosis of the plasma cell. And this is basically the main mechanism of action for selinexor, but this is not the only one, and we will address, the three of us during our presentation, especially at the end, other potential mechanism of action that can complement the novel immunotherapies that we are using right now. Selinexor was evaluated in combination with bortezomib and dexamethasone in this phase three clinical study, BOSTON study: relapsed refractory myeloma patients after at least one prior line of therapy were one-to-one randomized to SVd versus Vd. Of note, that Vd was the control arm, and you can see how bortezomib was given twice per week, subcu(taneously), according to the label. But in the experimental arm, selinexor was given at a dose of 100 milligrams oral, weekly, 1, 8, 15, 22, and 29, and bortezomib was given just once per week, 1, 8, 15, and 22, in combination with dexamethasone. The population was well-balanced in both arms, and the median age was 67. Approximately 20% of the patients were older than 75. The median number of prior lines of therapy was two. And only 19% of the patients had received three prior lines of therapy. 35% of the patients had received autologous stem cell transplantation. And the primary endpoint was progression-free survival. The trial met its primary endpoint, and you can see how there is a significant benefit for SVd versus Vd, with a hazard ratio of 0.7. The median progression-free survival for Vd arm was 9.4 months, in line with what we've seen in other clinical trials with bortezomib and dexamethasone as control arm. And when we add selinexor, we are going to increase the median progression-free survival up to almost 14 months. So there is an increase in almost five months in terms of progression-free survival, with a 30% reduction in the risk of disease progression and/or death. When we evaluated the efficacy of this combination SVd according to the number of prior lines of therapy, you can see how in the BOSTON study, there were approximately 100 patients that were included in the clinical study after just one prior line of therapy. In this subgroup of patients, the baseline characteristics were well-balanced, and when we have a look to the progression-free survival, you can see how there is a sustained benefit for SVd over Vd. The hazard ratio is 0.62, and the median progression-free survival for SVd is 21 months. If we evaluate in more detail, not only patients who had received just one prior line of therapy, but indeed, bortezomib-naive patients, we can see how the benefit is even more evident, and the median progression-free survival was almost 30 months with a hazard ratio of 0.35, in comparison with bortezomib and dexamethasone.
When we evaluated the same, but in the population refractory to lenalidomide, here you can see how the benefit is consistent for SVd over Vd alone. In terms of progression-free survival, we will evaluate this in more detail later on, but the benefit is consistent. The hazard ratio, 0.52, with a median progression-free survival of 10.2 months versus seven months in Vd. So you can see here how the median PFS for Vd in the len-refractory population is also shorter, as expected, but what it's interesting to see is the benefit in overall survival. Because even in the len-refractory population, the median overall survival for SVd was almost 27 months with a hazard ratio of 0.53. What about safety? The safety profile will be evaluated in more detail by Professor Zamagni, but here overall, you can see how the incidence of hematological toxicity, thrombocytopenia, anemia, and neutropenia. We have maybe to focus more on thrombocytopenia, that is the hematological adverse event that was observed in a higher frequency for SVd in comparison with Vd. For the other hematological toxicity, I think that there is not big differences. If we have to remark other specific adverse events of any grade, I would say that fatigue, nausea, and diarrhea are the most frequent adverse events reported with SVd, but of any grade. And if we go to the incidence of grade three and four, you can see how the incidence is not very frequent.
Presentaré un mecanismo de acción en el contexto de los pacientes con mieloma refractario recidivante tras un tratamiento anterior. Se trata de la inhibición de XPO1 con el fármaco selinexor. Las células del mieloma presentan una sobreexpresión de XPO1. ¿Qué es XPO1? Regula el tráfico de proteínas supresoras de tumores entre el núcleo y el citoplasma. Por ello, al inhibir XPO1, inducimos una acumulación de proteínas supresoras de tumores en el núcleo. Esto provoca un alto estrés en la célula plasmática, y resulta en la apoptosis de esta célula. Este es el principal mecanismo de acción de selinexor, aunque no es el único. Hablaremos los tres en la presentación, especialmente al final, de otros posibles mecanismos de acción que complementan las nuevas inmunoterapias que usamos actualmente. Se evaluó selinexor en combinación con bortezomib y dexametasona en el estudio clínico de fase III, el estudio BOSTON. Los pacientes con mieloma refractario recidivante, con una línea de tratamiento previo, fueron aleatorizados 1:1 a SVd o Vd. Vd fue el grupo de control. Vemos que bortezomib se administró dos veces por semana por vía subcutánea, según la ficha técnica. En el grupo experimental, se administraron 100 mg de selinexor por vía oral semanalmente, los días 1, 8, 15, 22 y 29, y bortezomib solo una vez por semana, los días 1, 8, 15 y 22, en combinación con dexametasona. La población de los grupos estaba equilibrada, y la media de edad era de 67 años. Alrededor del 20 % de los pacientes tenían más de 75 años. La media del número de líneas de tratamiento previas fue dos. Solo el 19 % de los pacientes había recibido tres líneas de tratamiento anteriores. El 35 % de los pacientes había recibido un autotrasplante de células madre. El criterio de valoración principal fue la supervivencia sin progresión. El ensayo alcanzó el criterio de valoración principal, y vemos que hay un beneficio significativo con SVd frente a Vd, con un cociente de riesgos de 0,7. La mediana de supervivencia sin progresión en el grupo de Vd fue de 9,4 meses, lo que coincide con otros ensayos clínicos con bortezomib y dexametasona como grupo de control. Al añadir selinexor, aumentamos la mediana de supervivencia sin progresión hasta aproximadamente 14 meses. Vemos un aumento de casi cinco meses en la supervivencia sin progresión, y una reducción del 30 % en el riesgo de progresión de la enfermedad o de muerte. Al evaluar la eficacia de la combinación con SVd según el número de líneas de tratamiento anteriores, vemos que, en el estudio BOSTON, se incluyeron unos 100 pacientes en el estudio clínico que habían recibido solo una línea de tratamiento anterior. En este subgrupo de pacientes, las características al inicio estaban equilibradas. En cuanto a la supervivencia sin progresión, observamos un beneficio sostenido con SVd frente a Vd. El cociente de riesgos es de 0,62, y la mediana de supervivencia sin progresión con SVd es de 21 meses. Si evaluamos con más detalle los pacientes que habían recibido una línea de tratamiento anterior, y también los que no recibieron tratamiento con bortezomib, vemos que el beneficio es aún más evidente, y la mediana de supervivencia sin progresión fue de casi 30 meses con un cociente de riesgos de 0,35, en comparación con bortezomib y dexametasona.
Al evaluar esto mismo en la población refractaria a lenalidomida, vemos que el beneficio es coherente con SVd frente a la monoterapia con Vd. Para la supervivencia sin progresión, la evaluaremos en detalle más adelante, pero el beneficio es coherente. El cociente de riesgos es de 0,52, y la mediana de supervivencia sin progresión es de 10,2 meses frente a los 7 meses con Vd. Aquí vemos que la mediana de SSP con Vd en la población refractaria a len también es inferior, como se esperaba, pero lo más interesante es el beneficio en la supervivencia general. Porque incluso en la población refractaria a len, la mediana de supervivencia global con SVd fue de casi 27 meses con un cociente de riesgos de 0,53. ¿Qué observamos en la seguridad? El perfil de seguridad lo evaluará con más detalle la profesora Zamagni, pero aquí, en general, vemos la incidencia de toxicidad hematológica, trombocitopenia, anemia y neutrocitopenia. Podemos centrarnos en la trombocitopenia, que es el acontecimiento adverso hematológico con una frecuencia más alta con SVd frente a Vd. En otras toxicidades hematológicas, no se observan grandes diferencias. Si tenemos que destacar otros acontecimientos adversos específicos de cualquier grado, la fatiga, las náuseas y la diarrea son los acontecimientos adversos más frecuentes notificados con SVd en cualquier grado. En la incidencia de los grados tres y cuatro, vemos que la incidencia no es muy frecuente.
Daher möchte ich in diesem Rahmen einen Wirkmechanismus einführen, Patienten mit rezidiviertem refraktärem Myelom nach mindestens einer Vortherapie. Und dieser Wirkmechanismus ist die Hemmung von XPO1 während des gesamten Arzneimittels Selinexor. Sie wissen, dass Myelomzellen eine Überexpression von XPO1 aufweisen. Und XPO1, was ist das? Es reguliert den Verkehr von Tumorsuppressorproteinen zwischen Zellkern und Zytoplasma. Das heißt, wenn wir XPO1 sperren, wir werden eine Akkumulation herbeiführen all dieser Tumorsuppressorproteine in den Zellkern. Und das führt zu einer hohen Belastung der Plasmazelle, was zur Apoptose der Plasmazelle führt. Und das ist im Grunde der Hauptwirkmechanismus für Selinexor, aber das ist nicht die einzige, und wir werden uns an uns drei wenden, während unserer Präsentation, vor allem am Ende, weitere potentielle Wirkmechanismen die die neuartigen Immuntherapien ergänzen können die wir gerade verwenden. Selinexor wurde bewertet in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason in dieser klinischen Phase-3-Studie, BOSTON-Studie. Patienten mit rezidiviertem refraktärem Myelom, nach mindestens einer vorangegangenen Therapielinie, wurden eins-zu-eins randomisiert zu SVd versus Vd. Bemerkenswert ist, dass Vd der Steuerarm war, und Sie können sehen, wie Bortezomib verabreicht wurde zweimal wöchentlich subkutan, entsprechend dem Etikett. Aber im experimentellen Arm Selinexor wurde in einer Dosis von 100 Milligramm oral wöchentlich verabreicht, 1, 8, 15, 22 und 29, und Bortezomib wurde nur einmal pro Woche gegeben, 1, 8, 15 und 22, in Kombination mit Dexamethason. Die Bevölkerung war in beiden Armen ausgeglichen, und das Durchschnittsalter lag bei 67 Jahren. Etwa 20 % der Patienten waren älter als 75 Jahre. Die mediane Anzahl der vorherigen Therapielinien betrug zwei. Und nur 19 % der Patienten hatte zuvor drei Therapielinien erhalten. 35 % der Patienten autologe Stammzelltransplantation erhalten hatte. Und der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben. Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, und Sie können sehen, wie es ein wesentlicher Vorteil für SVd gegenüber Vd, mit einer Hazard Ratio von 0,7. Das mediane progressionsfreie Überleben für den Vd-Arm war 9,4 Monate, in Übereinstimmung mit dem, was wir in anderen klinischen Studien gesehen haben mit Bortezomib und Dexamethason als Steuerarm. Und wenn wir Selinexor hinzufügen, wir werden das mediane progressionsfreie Überleben erhöhen bis zu fast 14 Monaten. Es gibt also einen Anstieg in fast fünf Monaten in Bezug auf das progressionsfreie Überleben, bei einer Reduzierung des Risikos um 30 % Krankheitsprogression und/oder Tod. Als wir die Wirksamkeit dieser Kombination SVd entsprechend der Anzahl der bisherigen Therapielinien, können Sie sehen, wie in der BOSTON-Studie gab es ca. 100 Patienten die in die klinische Studie aufgenommen wurden nach nur einer vorangegangenen Therapielinie. In dieser Untergruppe von Patienten, die Ausgangscharakteristika ausgeglichen waren, und wenn wir einen Blick auf das progressionsfreie Überleben werfen, können Sie sehen, wie es ein nachhaltiger Nutzen für SVd gegenüber Vd. Die Hazard Ratio beträgt 0,62, und das mediane progressionsfreie Überleben für SVd beträgt 21 Monate. Wenn wir genauer auswerten, nicht nur Patienten, die nur eine vorherige Therapielinie erhalten hatten, aber in der Tat, Bortezomib-naive Patienten, können wir sehen, wie der Nutzen noch deutlicher wird, und das mediane progressionsfreie Überleben fast 30 Monate bei einer Hazard Ratio von 0,35, im Vergleich zu Bortezomib und Dexamethason.
Als wir dasselbe bewerteten, aber in der gegenüber Lenalidomid refraktären Bevölkerung hier können Sie sehen, wie der Nutzen konsistent ist für SVd über Vd allein. In Bezug auf das progressionsfreie Überleben werden wir das später genauer auswerten, aber der Nutzen ist konsistent. Die Hazard Ratio beträgt 0,52, mit einem medianen progressionsfreien Überleben von 10,2 Monaten gegenüber 7 Monaten in Vd. So können Sie hier sehen, wie das mediane PFS für Vd in der len-refraktären Bevölkerung ist auch kürzer als erwartet, aber was es interessant ist zu sehen, ist der Nutzen für das Gesamtüberleben. Denn auch in der len-refraktären Bevölkerung das mediane Gesamtüberleben für SVd war fast 27 Monate mit einer Hazard Ratio von 0,53. Was ist mit der Sicherheit? Das Sicherheitsprofil wird detaillierter bewertet von Professor Zamagni, aber hier können Sie insgesamt sehen, das Auftreten von hämatologischer Toxizität, Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie. Wir müssen uns vielleicht mehr auf Thrombozytopenie konzentrieren, das ist das hämatologische unerwünschte Ereignis die in einer höheren Frequenz für SVd beobachtet wurde im Vergleich zu Vd. Für die andere hämatologische Toxizität Ich denke, dass es keine großen Unterschiede gibt. Wenn wir bemerken müssen, andere spezifische unerwünschte Ereignisse jeden Grades, Ich würde sagen, dass Müdigkeit, Übelkeit und Durchfall sind die häufigsten im Zusammenhang mit SVd gemeldeten unerwünschten Ereignisse, aber jeder Klasse. Und wenn wir zur Inzidenz der dritten und vierten Klasse gehen, können Sie sehen, dass die Inzidenz nicht sehr häufig ist.
Je voudrais donc introduire un mécanisme d'action dans ce contexte, patients avec myélome réfractaire rechuté après une ligne de traitement antérieure. Et ce mécanisme d'action est l'inhibition de XPO1 tout au long du traitement par selinexor. Vous savez que les cellules de myélome présentent une surexpression de XPO1. Et XPO1, qu'est-ce que c'est ? Il régule le trafic des protéines suppresseurs de tumeur entre le noyau et le cytoplasme. Cela signifie que si nous inhibons XPO1, nous allons induire une accumulation de toutes ces protéines suppressives de tumeurs dans le noyau. Et cela entraînera un stress élevé pour la cellule plasmique, entraînant l'apoptose de la cellule plasmatique. Et c'est fondamentalement le principal mécanisme d'action du selinexor, mais ce n'est pas le seul, et nous nous adresserons, tous les trois, lors de notre présentation, en particulier à la fin, à d'autres mécanismes d'action potentiels qui peuvent compléter les nouvelles immunothérapies que nous utilisons en ce moment. Sélinexor a été évalué en association avec le bortézomib et la dexaméthasone dans cette étude clinique de phase trois, L’ètude DE BOSTON. Patients avec myélome réfractaire rechuté, après une ligne de traitement antérieure, ils ont été randomisés individuellement entre SVd et Vd. Il est à noter que Vd était le bras de contrôle, et vous pouvez voir comment le bortézomib a été administré 2 fois par semaine par voie sous-cutanée, conformément à la notice. Mais dans le bras expérimental, le selinexor a été administré à une dose de 100 mg par voie orale par semaine, 1, 8, 15, 22 et 29, et le bortézomib a été administré une seule fois par semaine, 1, 8, 15 et 22, en association avec la dexaméthasone. La population était bien équilibrée dans les deux bras, et l'âge médian était de 67 ans. Environ 20 % des patients étaient âgés de plus de 75 ans. Le nombre médian de lignes de traitement antérieures était de deux. Et seulement 19 % des patients avaient reçu trois lignes de traitement antérieures. 35 % des patients avaient reçu une greffe de cellules souches autologues. Et le critère d'évaluation principal était la survie sans progression. L’étude a satisfait à son critère d'évaluation principal, et vous pouvez voir comment il y a un avantage significatif pour le SVd par rapport au Vd, avec un rapport de risque de 0,7. La survie sans progression médiane pour le bras Vd était de 9,4 mois, conformément à ce que nous avons vu dans d'autres essais cliniques avec le bortézomib et la dexaméthasone comme bras témoin. Et lorsque nous ajoutons du selinexor, nous allons augmenter la survie sans progression médiane jusqu'à près de 14 mois. Il y a donc une augmentation en près de cinq mois en termes de survie sans progression, avec une réduction de 30 % du risque de progression de la maladie et/ou de décès. Lorsque nous avons évalué l'efficacité de cette combinaison SVd en fonction du nombre de lignes de traitement antérieures, vous pouvez voir comment, dans l'étude de BOSTON, il y avait environ 100 patients qui ont été inclus dans l'étude clinique après une seule ligne de traitement antérieure. Dans ce sous-groupe de patients, les caractéristiques de référence étaient bien équilibrées, et lorsque nous jetons un coup d'œil à la survie sans progression, vous pouvez voir comment il y a un bénéfice durable pour le SVd par rapport au Vd. Le risque relatif est de 0,62, et la survie sans progression médiane pour le SVd est de 21 mois. Si nous évaluons plus en détail, non seulement les patients qui avaient reçu une seule ligne de traitement antérieure, mais en effet, les patients naïfs de bortézomib, nous pouvons voir comment l'avantage est encore plus évident, et la survie sans progression médiane était de près de 30 mois avec un rapport de risque de 0,35, par rapport au bortézomib et à la dexaméthasone. Lorsque nous avons évalué la même chose, mais dans la population réfractaire au lénalidomide, ici, vous pouvez voir comment l'avantage est cohérent pour SVd sur Vd seul. En termes de survie sans progression, nous l'évaluerons plus en détail par la suite, mais l'avantage est constant.
Le risque relatif est de 0,52, avec une survie sans progression médiane de 10,2 mois contre 7 mois en Vd. Vous pouvez donc voir ici comment la médiane de la SSP pour la Vd dans la population réfractaire au len est également plus court que prévu, mais ce qu'il est intéressant de voir est le bénéfice de la survie globale. Parce que même dans la population réfractaire au len, la médiane de survie globale pour le SVd était de près de 27 mois avec un rapport de risque de 0,53. Qu'en est-il de la sécurité ? Le profil de sécurité sera évalué plus en détail par le Professeur Zamagni, mais ici, dans l'ensemble, vous pouvez voir l'incidence de la toxicité hématologique, thrombocytopénie, anémie et neutropénie. Nous devrions nous concentrer davantage sur la thrombocytopénie, qui est l'événement indésirable hématologique qui a été observé à une fréquence plus élevée pour le SVd par rapport au Vd. Pour l'autre toxicité hématologique, Je pense qu' il n'y a pas de grandes différences. Si nous devons faire des remarques, d'autres événements indésirables spécifiques de tout grade, Je dirais que la fatigue, les nausées et la diarrhée sont les événements indésirables les plus fréquents rapportés avec le SVd, mais de n'importe quel grade. Si nous passons à l'incidence de la troisième et quatrième année, vous pouvez voir comment l'incidence n'est pas très fréquente.
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MED-GL-2500132, December 2025